Điều trị bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não cấp bằng thuốc tiêu huyết khối - bệnh viện 103

1. Đại cương

Đột quỵ não là một bệnh lý nguy hiểm có tỷ lệ tử vong cao. Đột quỵ nhồi máu não chiếm đa số với tỷ lệ khoảng trên 70% tổng số bệnh nhân đột quỵ. Khu vực tổn thương chia làm 2 vùng (xem bài: Đột quỵ nhồi máu não):

• Vùng hoại tử ở trung tâm, tế bào không có khả năng hồi phục
• Vùng thiếu máu tranh tối tranh sáng (penumbra), nếu được tái tưới máu kịp thời vẫn có cơ hội hồi phục.

Với mục đích tái thông mạch tắc sớm để cứu vãn vùng penumbra, hiện có 2 biện pháp điều trị cơ bản là dùng thuốc tiêu huyết khối và can thiệp nội mạch lấy bỏ cục tắc.

2. Sự hình thành và ly giải huyết khối

2.1 Sự hình thành huyết khối

Trong điều kiện bình thường nội mô mạch máu có các chất kháng đông ngăn cản sự kết dính của tiểu cầu và hoạt hóa các yếu tố đông máu. Khi lòng mạch có tổn thương sẽ kích hoạt gây hoạt hóa tiểu cầu và dòng thác đông máu.

Tiểu cầu hoạt hóa và kết dính sẽ giải phóng ra rất nhiều cytokine và tạo bề mặt phức hợp tương tác với dòng thác hoạt hóa các yếu tố đông máu. Trong sự hình thành cục máu đông thrombin có vai trò trung tâm, là cầu nối giữa hoạt hóa tiểu cầu và quá trình đông máu.

Khi mạng lưới fibrin- tiểu cầu được hình thành sẽ giữ các tế bào hồng cầu và bạch cầu tạo nên cục máu đông. Tiến triển của cục máu đông phụ thuộc vào cân bằng giữa quá trình đông máu và ly giải huyết khối.

2.2 Quá trình ly giải huyết khối

Sự ly giải huyết khối thông qua việc phá vỡ các liên kết fibrin bởi plasmin, plasmin được hình thành trong hệ tuần hoàn sẽ làm thoái triển cả plasminogen trong máu và tại cục huyết khối thành những chất hòa tan được. Tiền chất của plasmin là plasminogen lưu hành trong máu và là một enzim không hoạt động.

Để chuyển plasminogen thành plasmin cần có sự tham gia của các chất hoạt hóa plasmin. Tuy nhiên các chất này lại bị ức chế bởi chất ức chế hoạt hóa plasminogen (plasminogen activating inhibitor – PAI). Trong máu lưu hành còn có  alpha2- antiplasmin có vai trò ức chế các plasmin mới hình thành. Để quá trình ly giải huyết khối diễn ra, sự hoạt hóa plasminogen  phải mạnh hơn quá trình ức chế bởi PAI và alpha2- antiplasmin.

Trong cục huyết khối, plsaminogen gắn với fibrin và tiểu cầu. Cấu trúc này làm mất vị trí gắn kết của alpha2- antiplasmin giúp cho quá trình hình thành plasmin trong cục huyết khối hiệu quả hơn. Cấu trúc trên không ảnh hưởng tới vị trí kết nối của rtPA vì thế khả năng hoạt hóa của rtPA không bị ảnh hưởng.

3. Các loại thuốc tiêu huyết khối

• Streptokinase là một protine tổng hợp từ C ß- Hemolytic streptococci có thời gian bán hủy 16-90 phút, Streptokinase tác động thông qua việc gắn với plasmin tạo thành phức hợp có khả năng phân hủy plasminogen thành plasmin.
• Urokinase là một Glycoprotein có thể tách ra từ tổ chức thận, có thời gian bán thải 9-12 phút. Khác với Streptokinase, Urokinase là một chất nội sinh nên không bị phản ứng mẫn cảm.
• Cả Streptokinase và Urokinase đều là những chất hoạt hóa plasmin không đặc hiệu nên có nguy cơ làm giảm mạnh fibrinogen trong máu. Hiện nay do tăng cao nguy cơ chảy máu nên Streptokinase không còn được sử dụng.
• rtPA (Recombinant Tisue Plasminogen Activator) (biệt dược Alteplase) được tổng hợp bởi tế bào nội mô và lưu hành trong máu với nồng độ thấp, có thời gian bán hủy 3-8 phút. rtPA có vị trí gắn kết đặc hiệu trên màng tiểu cầu và có tác dụng kết dính mạnh gấp 100 lần khi hoạt hóa tại phức hợp firbin- plasminogen. Hiện tại đây là thuốc tiêu huyết khối duy nhất được FDA chấp thuận cho điều trị nhồi máu não cấp.
• rtPA được Cục quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ phê chuẩn dùng trong điều trị đột quỵ nhồi máu não cấp từ năm 1996.
• Một số chất khác: Một số chất khách như Reteplase, Tenecteplase , Destmoteplase…  có thời gian bán hủy dài hơn và trong một số thử nghiệm bước đầu hứa hẹn kết quả. Tuy nhiên vẫn còn đang trong quá trình thử nghiệm.

4. Điều trị tiêu huyết khối bằng rtPA đường tĩnh mạch

4.1. Chỉ định

• Đột quỵ thiếu máu não cấp trong vòng 3 giờ đầu
• 5 < NIHSS < 22 điểm.
• CT scan sọ não hoặc MRI không có xuất huyết nội sọ
• CT scan sọ não hoặc MRI: vùng đậm độ  < 1/3 khu vực phân bố của động mạch não giữa
• Các triệu chứng thần kinh không tự nhiên mất đi
• Không dùng thuốc chống đông đường uống hoặc nếu đang dùng thuốc chống đông nhưng INR ≤ 1,7
• Nếu dùng heparin trong vòng 48 giờ trước, aPTT cần trong giới hạn bình thường
• Số lượng tiểu cầu ≥ 100.000/mm3
• Đường máu ≥ 50mg/dl (2,7mmol/l)
• Bệnh nhân hoặc gia đình bệnh nhân hiểu rõ nguy cơ và lợi ích của biện pháp điều trị

4.2. Chống chỉ định

• Không chắc chắn thời gian khởi phát
• Đột quỵ hay chấn thương sọ não trong 3 tháng trước
• Nhồi máu cơ tim trong vòng 3 tháng
• Đại phẫu hay có chấn  thương trầm trọng trong 14 ngày trước
• Bệnh sử có xuất huyết não hay dị dạng mạch máu não.
• Xuất huyết tiêu hóa hay đường tiết niệu trong 21 ngày trước.
• Chọc động mạch nơi không băng ép được hay chọc dò tủy sống 7 ngày trước.
• Tiền sử đột quỵ chảy máu não
• Triệu chứng thần kinh cải thiện nhanh hoặc NIHSS < 5
• Tăng huyết áp kháng trị, không có khả năng kiểm soát đưa xuống mức ≤ 185/110 mmHg
• Co giật lúc khởi bệnh
• Có triệu chứng nghi ngờ chảy máu dưới nhện.
• Viêm ngoại tâm mạc do nhồi máu cơ tim gần đây.
• Đang dùng kháng đông hay INR > 1,7.
• Prothrombin > 15 giây
• Trị liệu Heparin trong 48 giờ trước đó.
• Tiểu cầu < 100.000/mm3
• Fibrinogen < 100mg/dl
• Đường máu dưới 2,7mmol/l hay > 22,2mmol/l
• Phụ nữ có thai

4.3. Công tác khám, chẩn đoán và chuẩn bị bệnh nhân

4.3.1. Quy trình thu dung và xử trí bệnh nhân

Điều trị đột quỵ nhồi máu não cấp bằng thuốc tiêu huyết khối là cuộc chạy đua khắc nghiệt về thời gian, không chỉ của bác sĩ đột quỵ mà của cả một hệ thống liên quan trong một chuỗi nhiệm vụ liên hoàn.

4.3.2. Xét nghiệm cần làm

• Xét nghiệm cấp cứu đánh giá bệnh nhân nghi ngờ đột qụy nhồi máu não cấp [2]
• Chụp cắt lớp vi tính không tiêm thuốc cản quang hoặc cộng hưởng từ
• Đường máu
• Điện giải
• Chức năng thận
• Điện tim
• Các dấu ấn thiếu máu cơ tim
• Công thức máu
• Nhóm máu
• Đông máu: PT/INR

4.3.3. Chuẩn bị bệnh nhân

Kiểm soát huyết áp  ≤ 185/110mmHg trước khi dùng thuốc rtPA. Do khoảng thời gian cửa sổ cho phép dùng rtPA rất ngắn nên những trường hợp tăng huyết áp kháng trị thì không tiến hành điều trị bằng rtPA.

4.3.4. Quy trình tiêu huyết khối bằng rtPA đường tĩnh mạch 

• Actilyse lọ 50 mg kèm dung môi, tổng liều 0.9mg/kg (tối đa 90mg)
• Đặt 2 đường truyền với kim luồn và khóa 3 chạc.
• Pha thuốc: hút dung môi pha vào lọ thuốc lắc đều.
• Tiêm Bolus 10% tổng liều trong vòng 1-2 phút, số thuốc còn lại đặt bơm  tiêm điện truyền trong 60 phút. Sau tiêm liều Bolus tiến hành ngay chụp cắt lớp vi tính não để kiểm tra, nếu có dấu hiệu chảy máu não thì ngừng truyền rtPA.
• Chuyển ngay bệnh nhân tới khoa điều trị tích cực hoặc đơn vị đột qụy não để theo dõi
• Đánh giá thần kinh cách 15 phút một lần trong khi truyền, cách 30 phút một lần sau truyền kéo dài đến 6 giờ, sau đó cách 1 giờ một lần cho tới 24 giờ sau truyền.
• Nếu bệnh nhân bị đau đầu dữ dội, tăng huyết áp, buồn nôn hoặc nôn: dừng truyền rtPA và chụp cắt lớp vi tính cấp cứu để kiểm tra
• Đo huyết áp cách 15 phút một lần trong 2 giờ đầu và mỗi 30 phút trong 6 giờ tiếp, sau đó đo mỗi giờ cho tới 24 giờ sau dùng rtPA.
• Đo huyết áp thường xuyên hơn nếu huyết áp ≥ 180/105mmHg; dùng thuốc kiểm soát huyết áp.
• Trì hoãn đặt ống thông dạ dày, ống thông dẫn lưu bàng quang, ống thông động mạch
• Chụp lại cắt lớp vi tính sau 24h và có thể bắt đầu dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu sau đó nếu không thấy biểu hiện chảy máu.

4.3.5. Biến chứng sau tiêu huyết khối rtPA đường tĩnh mạch

Chảy máu:

Triệu chứng: đau đầu, buồn nôn/nôn, ý thức xấu đi. Chụp cắt lớp vi tính có hình ảnh chảy máu não.

Điều trị:

• Dừng ngay rtPA nếu đang dùng
• transamin 10mg/kg tĩnh mạch chậm và cryopricipitate 10ui
• Huyết tương tươi đông lạnh
• Aprotinin ống 100.000 KUI/10ml tiêm tĩnh mạch chậm 500.000KUI, sau đó duy trì 200.000KUI mỗi 4-6 giờ. Tổng liều tối đa 1000.000 KUI/24h
• Điều trị theo phác đồ chảy máu não
• Chảy máu ngoại sọ: chảy máu dạ dày, xuất huyết trong mắt, chảy máu chân răng…
• Dừng ngay rtPA đang dùng
• Xét nghiệm công thức máu, đông  máu.
• Dùng thuốc cầm máu như trên

Phản ứng quá mẫn: phát ban, mày đay, co thắt phế quản, phù mạch, hạ huyết áp

Xử trí: áp dụng phác đồ điều trị dị ứng và sốc phản vệ

5. Điều trị tiêu huyết khối bằng rtPA đường động mạch

Điều trị tiêu huyết khối đường động mạch có ưu thế là thuốc tập trung với nồng độ cao tại vùng có cục huyết khối nhưng ít ảnh hưởng toàn thân; đồng thời có thể đánh giá trực tiếp quá trình tái thông mạch.

Tuy nhiên, kỹ thuật phức tạp và chỉ thực hiện được ở một số ít cơ sở chuyên khoa. Do vậy, tỷ lệ bệnh nhân được tiến hành điều trị tiêu huyết khối đường động mạch thấp hơn nhiều so với đường tĩnh mạch. Theo thống kê ở Mỹ trong vòng 3 năm (1999-2001) [8] thì trong số 1.796.513 bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não nhập viện, có 0,6% được điều trị tiêu huyết khối đường tĩnh mạch, và chỉ 0,07% được điều trị tiêu huyết khối đường động mạch.

5.1. Chỉ định

• Thời gian trong vòng 6 giờ tính từ khi khởi phát. Riêng với động mạch sống nền, thời gian cửa sổ có thể dài hơn.
• Có thể tiến hành ly giải cục máu đông đường động mạch trong trường hợp chống chỉ định ly giải cục máu đông đường tĩnh mạch như: quá 3 giờ tính từ khi khởi phát; bệnh nhân trải qua phẫu thuật gần đây, tắc mạch lớn…
• Bệnh nhân được điều trị trong cơ sở chuyên khoa có khả năng can thiệp mạch não

5.2. Quy trình tiêu huyết khối bằng rtPA đường động mạch

• Hiện chưa xây dựng được quy trình thống nhất cho kỹ thuật tiêu huyết khối đường động mạch.
• Sau khi tiến hành chụp DSA, tiếp cận vị trí tắc, tiến hành bơm rtPA pha loãng 0,2mg/ml trực tiếp vào vị trí tắc. Chụp kiểm tra đánh giá trực tiếp sự tái thông mạch.

Nguồn: Bệnh viện 103