Phần 4: Có phải ruột thực sự là nguồn chính của Peptide ruột?

Các nghiên cứu gần đây sử dụng phản ứng đặc hiệu mô của preproglucagon đã cho phép kiểm tra cẩn thận hơn về vấn đề này. Trong ruột, kích hoạt lại preproglucagon ít ảnh hưởng đến dung nạp glucose tổng thể, trong khi ở tuyến tụy, nó dẫn đến sự đảo ngược của việc hấp thu glucose quan sát thấy ở chuột null preproglucagon. Quan trọng hơn, khả năng phong tỏa thụ thể GLP-1 để làm giảm dung nạp glucose đã vắng mặt ở cả chuột và chuột được kích hoạt lại toàn thân. Tuy nhiên, khi preproglucagon được kích hoạt lại ở tuyến tụy, khả năng đáp ứng với phong tỏa thụ thể GLP-1 được khôi phục. Cùng với những quan sát khác dữ liệu đó chỉ ra rằng một nguồn chính của GLP-1 nội sinh là từ tuyến tụy chứ không phải từ ruột. Mặc dù thực tế là phần lớn GLP-1 lưu hành phần lớn bắt nguồn từ ruột, nó không phải là tác nhân quan trọng trong ít nhất là một số mô. Ngoài ra, dữ liệu gần đây cho thấy rằng glucagon tụy có thể kích hoạt thụ thể GLP-1 để tăng bài tiết insulin. Điều này có hai hàm ý quan trọng. Đầu tiên, nó ngụ ý rằng tác dụng của chất chủ vận GLP-1 có thể không thực sự bắt chước tác dụng của GLP-1 như một hoóc môn ruột. Thay vào đó, các chất chủ vận như vậy có thể tham gia hệ thống theo cách là khá khác biệt với GLP-1 trogn hệ tuần hoàn. Thứ hai, như đã thảo luận dưới đây, một chiến lược đối với các liệu pháp mới là xác định cách để kích hoạt các tế bào ruột tạo ra GLP-1 và gây ra chúng để tăng tiết của họ. Nếu GLP-1 có nguồn gốc từ ruột là yếu tố không quan trọng, chiến lược này có thể kém hiệu quả hơn so với ban đầu nghĩ.

Mặc dù, thực tế là phần lớn GLP-1 lưu hành phần lớn bắt nguồn từ ruột, nó không phải là tác nhân quan trọng trong ít nhất là một số mô

Phương pháp tác động khác vào ruột: Ức chế thoái hóa peptide ruột như một liệu pháp chiến lược: Ức chế DPP4

Các chất ức chế DPP4 là loại thuốc có khả năng dung nạp tuyệt vời

Một số lượng lớn protein và peptide đã được xác định làm cơ chất tiềm năng cho DPP4 đặt ra câu hỏi liệu có một peptide ruột khác với GLP-1 có thể đóng góp vào hiệu quả của thuốc ức chế DPP4. Thật vậy, chuột thiếu GLP-1 (và các peptide có nguồn gốc tiền glucagon khác), vẫn có thể đáp ứng với các thuốc ức chế DPP4 khi hạ glucose và một nghiên cứu về các đối tượng T2DM được điều trị bằng sự kết hợp giữa chất ức chế DPP4 và chất đối kháng thụ thể GLP-1 exendin-9 cho rằng có đến 50% tác dụng hạ glucose quan sát với các chất ức chế DPP4 ở người có thể được quy cho các hiệu ứng không phải GLP-1). Một cách thú vị, DPP4 cũng là enzyme phân hủy chính của GIP và các chất ức chế DPP4 làm tăng mức độ GIP hoạt động trong máu thậm chí còn nhiều hơn mức lưu hành GLP-1 (lên tới 60 pM sau bữa ăn). Chất ức chế PP4 và đối kháng receptor cua GLP-1- exendine-4 cho thấy rằng có tới 50% tác dụng hạ glucose máu nằm ngoài tác động lên GLP-1. Thật thú vị Peptide bổ sung có thể đóng góp vào hồ sơ điều trị tổng thể của thuốc ức chế DPP4, mặc dù bằng chứng trực tiếp là thiếu. Ví dụ: xử lý PYY1-36 đến PYY3-36 bởi DPP4 thay đổi độ chọn lọc thụ thể cấu hình, cho phép nó kích hoạt thụ thể NPYR2 để ức chế lượng thức ăn. Các chất ức chế DPP4 làm giảm đáng kể nồng độ trong máu của PYY3- 36, có thể hạn chế ảnh hưởng của PYY nội sinh về lượng thức ăn ăn vào. Mặt khác, ức chế PYY nội sinh qua DPP4 liên quan tới tăng bài tiết insulin trong ống nghiệm thông qua thụ thể NPYR1, cho thấy rằng PYY có thể góp phần vào hoạt động hạ glucose của thuốc ức chế DPP4. Điều quan trọng cần lưu ý, bằng chứng chắc chắn về vai trò của PYY trong các hoạt động của chất ức chế DPP4 còn thiếu. Các chất ức chế DPP4 giảm bài tiết GLP-1 thông qua ức chế phản hồi trên tế bào L. Nhìn chung, cơ chế hoạt động của thuốc ức chế DPP4 có thể phức tạp hơn so với đánh giá ban đầu, phản ánh hành động của nó trên nhiều peptide.